附件2�オ�

確認(rèn)與驗證

第一章  范  圍��

第一條  本附錄適用于在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中涉及的所有確認(rèn)與驗證活動。

第二章  原  則��

第二條  企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)和驗證的范圍和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確認(rèn)。確認(rèn)與驗證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程。�オ�

第三章  驗證總計劃��

第三條  所有的確認(rèn)與驗證活動都應(yīng)當(dāng)事先計劃。確認(rèn)與驗證的關(guān)鍵要素都應(yīng)在驗證總計劃或同類文件中詳細(xì)說明。��

第四條  驗證總計劃應(yīng)當(dāng)至少包含以下信息：��

（一）確認(rèn)與驗證的基本原則；

（二）確認(rèn)與驗證活動的組織機構(gòu)及職責(zé)；��

（三）待確認(rèn)或驗證項目的概述；��

（四）確認(rèn)或驗證方案、報告的基本要求；

（五）總體計劃和日程安排；��

（六）在確認(rèn)與驗證中偏差處理和變更控制的管理；

（七）保持持續(xù)驗證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認(rèn)和再驗證；��

（八）所引用的文件、文獻(xiàn)。

第五條  對于大型和復(fù)雜的項目，可制訂單獨的項目驗證總計劃。�オ�

第四章  文  件��

第六條  確認(rèn)與驗證方案應(yīng)當(dāng)經(jīng)過審核和批準(zhǔn)。確認(rèn)與驗證方案應(yīng)當(dāng)詳述關(guān)鍵要素和可接受標(biāo)準(zhǔn)。��

第七條  供應(yīng)商或第三方提供驗證服務(wù)的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對其提供的確認(rèn)與驗證的方案、數(shù)據(jù)或報告的適用性和符合性進(jìn)行審核、批準(zhǔn)。��

第八條  確認(rèn)或驗證活動結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)及時匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，撰寫確認(rèn)或驗證報告。企業(yè)應(yīng)當(dāng)在報告中對確認(rèn)與驗證過程中出現(xiàn)的偏差進(jìn)行評估，必要時進(jìn)行徹底調(diào)查，并采取相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施；變更已批準(zhǔn)的確認(rèn)與驗證方案，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估并采取相應(yīng)的控制措施。確認(rèn)或驗證報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)過書面審核、批準(zhǔn)。��

第九條  當(dāng)確認(rèn)或驗證分階段進(jìn)行時，只有當(dāng)上一階段的確認(rèn)或驗證報告得到批準(zhǔn)，或者確認(rèn)或驗證活動符合預(yù)定目標(biāo)并經(jīng)批準(zhǔn)后，方可進(jìn)行下一階段的確認(rèn)或驗證活動。

上一階段的確認(rèn)或驗證活動中不能滿足某項預(yù)先設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)或偏差處理未完成，經(jīng)評估對下一階段的確認(rèn)或驗證活動無重大影響，企業(yè)可對上一階段的確認(rèn)或驗證活動進(jìn)行有條件的批準(zhǔn)。�オ�

第十條  當(dāng)驗證結(jié)果不符合預(yù)先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄并分析原因。企業(yè)如對原先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，需進(jìn)行科學(xué)評估，得出最終的驗證結(jié)論。

第五章  確  認(rèn)

第一節(jié)  設(shè)計確認(rèn)

第十一條  企業(yè)應(yīng)當(dāng)對新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備按照預(yù)定用途和本規(guī)范及相關(guān)法律法規(guī)要求制定用戶需求，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。

第十二條  設(shè)計確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明設(shè)計符合用戶需求，并有相應(yīng)的文件。�オ�

第二節(jié)  安裝確認(rèn)

第十三條  新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備需進(jìn)行安裝確認(rèn)。

 第十四條  企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)用戶需求和設(shè)計確認(rèn)中的技術(shù)要求對廠房、設(shè)施、設(shè)備進(jìn)行驗收并記錄。安裝確認(rèn)至少包括以下方面：��

（一）  根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)要求，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器的安裝是否符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；��

（二） 收集及整理（歸檔）由供應(yīng)商提供的操作指南、維護(hù)保養(yǎng)手冊；��

（三） 相應(yīng)的儀器儀表應(yīng)進(jìn)行必要的校準(zhǔn)。

��

第三節(jié)  運行確認(rèn)

第十五條  企業(yè)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。運行確認(rèn)至少包括以下方面：��

（一） 根據(jù)設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)制定運行測試項目。

（二） 試驗/測試應(yīng)在一種或一組運行條件之下進(jìn)行，包括設(shè)備運行的上下限，必要時選擇“最差條件”。

第十六條  運行確認(rèn)完成后，應(yīng)當(dāng)建立必要的操作、清潔、校準(zhǔn)和預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)的操作規(guī)程，并對相關(guān)人員培訓(xùn)。

第四節(jié)  性能確認(rèn)

第十七條  安裝和運行確認(rèn)完成并符合要求后，方可進(jìn)行性能確認(rèn)。在某些情況下，性能確認(rèn)可與運行確認(rèn)或工藝驗證結(jié)合進(jìn)行。

第十八條  應(yīng)當(dāng)根據(jù)已有的生產(chǎn)工藝、設(shè)施和設(shè)備的相關(guān)知識制定性能確認(rèn)方案，使用生產(chǎn)物料、適當(dāng)?shù)奶娲�品或者模擬產(chǎn)品來進(jìn)行試驗/測試；應(yīng)當(dāng)評估測試過程中所需的取樣頻率。�オ�

第六章  工藝驗證

  第一節(jié)  一般要求��

第十九條  工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。工藝驗證應(yīng)當(dāng)包括首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。

第二十條  企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進(jìn)行更新。

第二十一條  采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進(jìn)行首次工藝驗證應(yīng)當(dāng)涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果采用簡略的方式進(jìn)行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進(jìn)行驗證，或適當(dāng)減少驗證批次。��

第二十二條  工藝驗證批的批量應(yīng)當(dāng)與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致。��

第二十三條  工藝驗證前至少應(yīng)當(dāng)完成以下工作：��

（一）  廠房、設(shè)施、設(shè)備經(jīng)過確認(rèn)并符合要求，分析方法經(jīng)過驗證或確認(rèn)。��

（二） 日常生產(chǎn)操作人員應(yīng)當(dāng)參與工藝驗證批次生產(chǎn)，并經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。��

（三） 用于工藝驗證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應(yīng)當(dāng)由批準(zhǔn)的供應(yīng)商提供，否則需評估可能存在的風(fēng)險。��

第二十四條  企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理原則確定工藝驗證批次數(shù)和取樣計劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。  

企業(yè)通常應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行連續(xù)三批成功的工藝驗證。對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)。

��  第二十五條  工藝驗證方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：��

（一） 工藝的簡短描述（包括批量等）；��

（二） 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受限度；��

（三） 關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍；��

（四） 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；�� 

（五） 所要使用的主要的設(shè)備、設(shè)施清單以及它們的校準(zhǔn)狀態(tài)；��

（六） 成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；��

（七） 相應(yīng)的檢驗方法清單；��

（八） 中間控制參數(shù)及其范圍；��

（九） 擬進(jìn)行的額外試驗，以及測試項目的可接受標(biāo)準(zhǔn)，和已驗證的用于測試的分析方法；��

（十） 取樣方法及計劃；��

（十一） 記錄和評估結(jié)果的方法（包括偏差處理）；��

（十二） 職能部門和職責(zé)；��

（十三） 建議的時間進(jìn)度表。��

第二十六條  如企業(yè)從生產(chǎn)經(jīng)驗和歷史數(shù)據(jù)中已獲得充分的產(chǎn)品和工藝知識并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認(rèn)等驗證方式，經(jīng)風(fēng)險評估后可進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。�オ�

第二節(jié)  持續(xù)工藝確認(rèn)

第二十七條  在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。

第二十八條  在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)當(dāng)對持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。

第二十九條  持續(xù)工藝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的文件進(jìn)行，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應(yīng)的報告。必要時，應(yīng)當(dāng)使用統(tǒng)計工具進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以確認(rèn)工藝處于受控狀態(tài)。��

第三十條  持續(xù)工藝確認(rèn)的結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認(rèn)工藝驗證處于受控狀態(tài)。當(dāng)趨勢出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估并采取相應(yīng)的措施。�オ�

第三節(jié)  同步驗證

第三十一條  在極個別情況下，允許進(jìn)行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進(jìn)行驗證批次的生產(chǎn)。��

第三十二條  對進(jìn)行同步驗證的決定必須證明其合理性、并經(jīng)過質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人員的批準(zhǔn)。��

第三十三條  因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成產(chǎn)品即已上市，企業(yè)應(yīng)當(dāng)增加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。�オ�

第七章  運輸確認(rèn)

第三十四條  對運輸有特殊要求的物料和產(chǎn)品，其運輸條件應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的批準(zhǔn)文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定或企業(yè)（或供應(yīng)商）的要求。��

第三十五條  運輸確認(rèn)應(yīng)當(dāng)對運輸涉及的影響因素進(jìn)行挑戰(zhàn)性測試，且應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定運輸途徑，包括運輸方式和路徑。長途運輸還應(yīng)當(dāng)考慮季節(jié)變化的因素。��

第三十六條  除溫度外還應(yīng)當(dāng)考慮和評估運輸過程中的其他相關(guān)因素對產(chǎn)品的影響，如濕度、震動、操作、運輸延誤、數(shù)據(jù)記錄器故障、使用液氮儲存、產(chǎn)品對環(huán)境因素的敏感性等。��

第三十七條  在產(chǎn)品運輸過程中可能會遇到各種不可預(yù)計的情況，運輸確認(rèn)應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵環(huán)境條件進(jìn)行連續(xù)監(jiān)控。

第八章  清潔驗證

第三十八條  為確認(rèn)與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清潔驗證。應(yīng)當(dāng)根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。�� 

第三十九條  在清潔驗證中，不能采用反復(fù)清洗至清潔的方法。目視檢查是一個很重要的標(biāo)準(zhǔn)，但通常不能作為單一可接受標(biāo)準(zhǔn)使用。��

第四十條  清潔驗證的次數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險評估確定，通常應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行連續(xù)三次。

清潔驗證計劃完成需要一定的時間，驗證過程中每個批次后的清潔效果需及時進(jìn)行確認(rèn)。必要時，企業(yè)在清潔驗證后應(yīng)當(dāng)對設(shè)備的清潔效果進(jìn)行持續(xù)確認(rèn)。��

第四十一條  驗證應(yīng)當(dāng)考慮清潔方法的自動化程度。當(dāng)采用自動化清潔方法時，應(yīng)當(dāng)對所用清潔設(shè)備設(shè)定的正常操作范圍進(jìn)行驗證；當(dāng)使用人工清潔程序時，應(yīng)當(dāng)評估影響清潔效果的各種因素，如操作人員、清潔規(guī)程詳細(xì)程度（如淋洗時間等），對于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗證過程中應(yīng)當(dāng)考慮相應(yīng)的最差條件。��

第四十二條  活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)基于毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料的評估建立。

如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)。��

可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個設(shè)備潛在的累積效應(yīng)。

第四十三條  應(yīng)當(dāng)在清潔驗證過程中對潛在的微生物污染進(jìn)行評價，如需要，還應(yīng)當(dāng)評價細(xì)菌內(nèi)毒素污染。應(yīng)當(dāng)考慮設(shè)備使用后至清潔前的間隔時間以及設(shè)備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響。��

第四十四條  當(dāng)采用階段性生產(chǎn)組織方式時，應(yīng)當(dāng)綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長時間和最大批次數(shù)量，以作為清潔驗證的評價依據(jù)。��

第四十五條  當(dāng)采用最差條件產(chǎn)品的方法進(jìn)行清潔驗證模式時，應(yīng)當(dāng)對最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)進(jìn)行評價，當(dāng)生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時，需再次進(jìn)行評價。如多用途設(shè)備沒有單一的最差條件產(chǎn)品時，最差條件的確定應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個使用的清潔方法都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行最差條件驗證。��

在同一個工藝步驟中，使用多臺同型設(shè)備生產(chǎn)，企業(yè)可在評估后選擇有代表性的設(shè)備進(jìn)行清潔驗證。��

第四十六條  清潔驗證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述取樣的位置、所選取的取樣位置的理由以及可接受標(biāo)準(zhǔn)。��

第四十七條  應(yīng)當(dāng)采用擦拭取樣和（或）對清潔最后階段的淋洗液取樣，或者根據(jù)取樣位置確定的其他取樣方法取樣。擦拭用的材料不應(yīng)當(dāng)對結(jié)果有影響。如果采用淋洗的方法，應(yīng)當(dāng)在清潔程序的最后淋洗時進(jìn)行取樣。企業(yè)應(yīng)當(dāng)評估取樣的方法有效性。

第四十八條  對于處于研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可采用每批生產(chǎn)后確認(rèn)清潔效果的方式替代清潔驗證。每批生產(chǎn)后的清潔確認(rèn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)本附錄的相關(guān)要求進(jìn)行。�� 

第四十九條  如無法采用清潔驗證的方式來評價設(shè)備清潔效果，則產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)采用專用設(shè)備生產(chǎn)。

第九章  再確認(rèn)和再驗證

第五十條  對設(shè)施、設(shè)備和工藝，包括清潔方法應(yīng)當(dāng)進(jìn)行定期評估，以確認(rèn)它們持續(xù)保持驗證狀態(tài)。��

第五十一條  關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期效果。��

第五十二條  應(yīng)當(dāng)采用質(zhì)量風(fēng)險管理方法評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系、文件、驗證、法規(guī)符合性、校準(zhǔn)、維護(hù)和其他系統(tǒng)的潛在影響，必要時，進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證。

第五十三條  當(dāng)驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設(shè)施、設(shè)備和工藝等的回顧審核，來滿足再確認(rèn)或再驗證的要求。當(dāng)趨勢出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估并采取相應(yīng)的措施。�オ�

第十章  術(shù)語

第五十四條  下列術(shù)語含義是：

（一） 安裝確認(rèn)��

為確認(rèn)安裝或改造后的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備符合已批準(zhǔn)的設(shè)計及制造商建議所作的各種查證及文件記錄。��

（二） 關(guān)鍵質(zhì)量屬性��

指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布，保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。��

（三） 工藝驗證��

為證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性藥品的驗證活動。��

（四） 模擬產(chǎn)品��

與被驗證產(chǎn)品物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)非常相似的物質(zhì)材料。在很多情況下，安慰劑具備與產(chǎn)品相似的理化特征，可以用來作為模擬產(chǎn)品。��

（五） 清潔驗證��

有文件和記錄證明所批準(zhǔn)的清潔規(guī)程能有效清潔設(shè)備，使之符合藥品生產(chǎn)的要求。��

（六） 設(shè)計確認(rèn)��

為確認(rèn)設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的設(shè)計方案符合期望目標(biāo)所作的各種查證及文件記錄。��

（七） 同步驗證��

在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進(jìn)行的驗證，驗證批次產(chǎn)品的質(zhì)量符合驗證方案中所有規(guī)定的要求，但未完成該產(chǎn)品所有工藝和質(zhì)量的評價即放行上市。��

（八） 性能確認(rèn)��

為確認(rèn)已安裝連接的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備能夠根據(jù)批準(zhǔn)的生產(chǎn)方法和產(chǎn)品的技術(shù)要求有效穩(wěn)定（重現(xiàn)性好）運行所作的試車、查證及文件記錄。��

（九） 用戶需求��

是指使用方對廠房、設(shè)施、設(shè)備或其他系統(tǒng)提出的要求及期望。

（十） 運行確認(rèn)��

為確認(rèn)已安裝或改造后的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備能在預(yù)期的范圍內(nèi)正常運行而作的試車、查證及文件記錄。��

（十一） 最差條件��

在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程范圍內(nèi)（或超出），由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不一定導(dǎo)致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。