醫(yī)療器械工藝用水檢查要點(diǎn)指南（2010版）
2010年8月,北京市藥品監(jiān)督管理局印發(fā)了《醫(yī)療器械工藝用水檢查要點(diǎn)指南(2010版)》(
工藝用水是許多醫(yī)療器械產(chǎn)品生產(chǎn)過程中不可缺少的，而其制備、檢測、儲存等影響工藝用水質(zhì)量的過程，也直接或間接的影響著醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量。醫(yī)療器械行業(yè)中所使用的工藝用水更由于醫(yī)療器械產(chǎn)品本身及其生產(chǎn)工藝的特性而具有一些自身的特點(diǎn)。
本檢查要點(diǎn)指南旨在幫助醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強(qiáng)對醫(yī)療器械工藝用水相關(guān)過程的認(rèn)知和把握，指導(dǎo)全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)工藝用水控制水平的監(jiān)督檢查工作。同時，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在工藝用水環(huán)節(jié)的管理要求提供參考。
當(dāng)國家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、檢查要求、制備方法發(fā)生變化時，應(yīng)重新討論以確保本指南持續(xù)符合要求。
一、適用范圍
本指南可作為藥品監(jiān)督管理局組織、實(shí)施的《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證》核發(fā)、變更、換證等現(xiàn)場檢查、醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系考核、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等各項(xiàng)涉及工藝用水檢查的參考資料。
二、檢查要點(diǎn)及流程
以下檢查要點(diǎn)的表述主要分為對現(xiàn)場情況和文件資料的檢查兩部分，但在實(shí)際檢查過程中應(yīng)特別注意現(xiàn)場查看、詢問、記錄的情況與企業(yè)的規(guī)定、文件、記錄的符合性。
（一）現(xiàn)場觀察企業(yè)工藝用水制水設(shè)備及制備環(huán)境
對于以下的檢查內(nèi)容，檢查人員應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠涗洝?/P>
1、詢問制水設(shè)備的生產(chǎn)廠家名稱；
2、詢問制水人員制備的工藝用水種類（純化水或/和注射用水或/和實(shí)驗(yàn)室分析用水等）；
3、詢問制水人員工藝用水的制備方法和流程；
4、現(xiàn)場查看制水設(shè)備的材質(zhì)和結(jié)構(gòu)組成；
5、現(xiàn)場查看制水設(shè)備設(shè)置的采水監(jiān)測點(diǎn)，出水點(diǎn)至少應(yīng)設(shè)置在進(jìn)入純化水儲罐前、在線消毒設(shè)備前后、進(jìn)入注射用水儲罐前（如涉及）、各個涉及使用工藝用水的功能間使用點(diǎn)以及總進(jìn)水點(diǎn)、總回水點(diǎn)；
6、現(xiàn)場查看制水設(shè)備的狀態(tài)標(biāo)識（正常、維護(hù)、停用）；
7、現(xiàn)場查看潔凈區(qū)（室）內(nèi)工藝用水輸送管道的布局情況，使用工藝用水的功能間是否均設(shè)置了出水點(diǎn)；
8、現(xiàn)場查看制水設(shè)備的輸送管道的水種和流向標(biāo)識，分別使用多種工藝用水時，輸水管道上應(yīng)明示工藝用水種類以及流向；
9、詢問制水人員制水設(shè)備管道的清洗消毒要求（頻次、消毒方法、操作流程）；
10、詢問制水人員工藝用水的使用環(huán)節(jié)和儲存要求；
11、現(xiàn)場查看生化實(shí)驗(yàn)室用于工藝用水檢驗(yàn)的有關(guān)設(shè)備、器具、試劑及儲存環(huán)境，試劑如為自行制備，應(yīng)至少標(biāo)識試劑名稱、制備人、制備日期以及有效期等信息；
12、詢問檢驗(yàn)人員檢驗(yàn)工藝用水指標(biāo)的試液所用工藝用水的種類（純化水或/和實(shí)驗(yàn)室分析用水）；
13、詢問檢驗(yàn)人員制水設(shè)備管道清洗消毒后的檢驗(yàn)、驗(yàn)證要求；
14、詢問檢驗(yàn)人員工藝用水的監(jiān)測和檢測要求。必要時，要求檢驗(yàn)人員現(xiàn)場操作檢驗(yàn)流程；
15、現(xiàn)場查看微生物實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)能夠滿足進(jìn)行微生物限度或/和細(xì)菌內(nèi)毒素檢測的環(huán)境要求，并具有相關(guān)器具、試劑。
（二）查閱企業(yè)工藝用水有關(guān)的管理文件、記錄
對于以下的檢查內(nèi)容，檢查人員應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠涗洝?/P>
1.查閱制水設(shè)備生產(chǎn)廠家的資質(zhì)（《工商營業(yè)執(zhí)照》等證明文件）；
2.查閱制水設(shè)備的有關(guān)說明書及技術(shù)文件；
3.查閱工藝用水的制備流程圖或監(jiān)控系統(tǒng)；
4、查閱制水設(shè)備輸送管道的設(shè)計圖紙；
5、查閱制水人員、檢驗(yàn)人員的任命書、上崗證以及培訓(xùn)記錄；
6、查企業(yè)工藝用水分析報告，應(yīng)對制水設(shè)備的產(chǎn)水質(zhì)量和產(chǎn)水?dāng)?shù)量進(jìn)行驗(yàn)證，以證明能夠滿足產(chǎn)品和產(chǎn)量的需要，并保存相關(guān)驗(yàn)證記錄；
7、查閱工藝用水管理規(guī)定中有關(guān)工藝用水的種類、使用環(huán)節(jié)、制備方法、使用過程以及儲存的規(guī)定；
8、查閱制水設(shè)備管理規(guī)定中有關(guān)設(shè)備操作規(guī)程、管道清洗消毒規(guī)定以及設(shè)備日常維護(hù)規(guī)定等，并抽查記錄；
9、工藝用水制水設(shè)備管道清洗消毒頻次、消毒方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證并予以確認(rèn)，查閱驗(yàn)證確認(rèn)報告、記錄；
10、查閱制備工藝用水檢驗(yàn)試劑配制規(guī)定、記錄；
11、查閱工藝用水檢測用計量器具的檢定證書；
12、查閱細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目的檢測用試劑的管理要求；
13、查閱制水設(shè)備的檔案資料；
14、查閱工藝用水有關(guān)的法規(guī)文件、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)有明確的工藝用水的標(biāo)準(zhǔn)，包括水的種類、質(zhì)量要求；
15、查閱工藝用水的檢測作業(yè)指導(dǎo)書，工藝用水監(jiān)測項(xiàng)目和檢測要求應(yīng)符合《藥典》或《分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法》的要求。抽查工藝用水的日常監(jiān)測記錄、檢驗(yàn)報告、以及監(jiān)測頻次經(jīng)過驗(yàn)證并確認(rèn)的報告、記錄；
16.如企業(yè)委托第三方進(jìn)行工藝用水檢測、制水設(shè)備維護(hù)，查委托協(xié)議或合同、記錄。
（三）特殊情況的檢查
1、對于集中制備工藝用水共同使用的情況（即由某一具備制水設(shè)備的企業(yè)集中制水，通過管道統(tǒng)一輸送到使用工藝用水的其他企業(yè)），除了針對工藝用水制備過程按照上述要求進(jìn)行檢查外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注制水企業(yè)和用水企業(yè)之間的供水協(xié)議或合同中有關(guān)職責(zé)分工、質(zhì)量要求、設(shè)備維護(hù)、日常監(jiān)測、記錄保存等內(nèi)容。
2、對于采購工藝用水的情況（即企業(yè)無制水設(shè)備而通過采購的方式獲得），應(yīng)重點(diǎn)檢查供方的資質(zhì)、工藝用水資質(zhì)（如有）、水質(zhì)檢測報告和/或驗(yàn)證報告、運(yùn)送材料的材質(zhì)、工藝用水的保存時間等內(nèi)容。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對采購用水是否能夠滿足產(chǎn)品本身、生產(chǎn)模式和生產(chǎn)規(guī)模的要求進(jìn)行評價。
3、生產(chǎn)企業(yè)工藝用水用量較大時應(yīng)通過管道輸送至潔凈區(qū)（室），用量不大時，企業(yè)通過載體傳遞工藝用水，應(yīng)關(guān)注工藝用水傳遞的過程是否能夠有效保證工藝用水的質(zhì)量，工藝用水的輸送或傳遞是否能防止污染。
參考資料：
目 錄
第一部分 工藝用水基礎(chǔ)知識
一、工藝用水定義
二、工藝用水制備方法
三、工藝用水制備流程
四、工藝用水的使用要求和儲存要求
五、工藝用水檢驗(yàn)所需器具、試劑和環(huán)境
六、工藝用水的監(jiān)測項(xiàng)目和監(jiān)測周期
七、 工藝用水的指標(biāo)作用和檢測目的
八、工藝用水檢驗(yàn)用化學(xué)試劑的配制要求
九、工藝用水的檢測方法和判定依據(jù)
十、工藝用水的用途
第二部分 制水設(shè)備管理要求
一、制水設(shè)備的材質(zhì)要求
二、制水設(shè)備的結(jié)構(gòu)組成
三、制水設(shè)備組件的作用
四、制水設(shè)備管道的清洗消毒方法
五、制水設(shè)備的日常維護(hù)要求
六、制水設(shè)備的安裝、調(diào)試、運(yùn)行要求
七、制水設(shè)備的驗(yàn)證和確認(rèn)規(guī)定
第一部分 工藝用水基礎(chǔ)知識
一、工藝用水定義
在醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中，根據(jù)不同的工序及質(zhì)量要求，所用的不同要求的水的總稱。依據(jù)《中華人民共和國藥典》規(guī)定，工藝用水包括飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。其中：
（一）飲用水是指供人生活的飲水和生活用水，應(yīng)符合《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB5749-2006）。
（二）純化水（PW）是指經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制備的供藥用的水，不含任何附加劑。純化水是以飲用水（或自來水）為原水，經(jīng)過一定方法去除水中雜質(zhì)、離子、懸浮物等后得到的符合標(biāo)準(zhǔn)要求的水。
理想的純化水（不含雜質(zhì)）在25oC下的電阻率為0.2MΩ.cm（電導(dǎo)率為5.1μs/cm），電導(dǎo)率隨溫度變化，溫度越高，電導(dǎo)率越大。
（三）注射用水（WFI)是指純化水經(jīng)蒸餾法或超濾法制備的同等要求的水。
（四）滅菌注射用水主要用于藥品生產(chǎn)企業(yè)，醫(yī)療器械行業(yè)不涉及。
純化水和注射用水的主要區(qū)別見表1。
表1 純化水和注射用水的主要區(qū)別
|
項(xiàng)目 |
純化水 |
注射用水 |
|
微生物 |
＜100cfu/mL |
＜10cfu/100mL |
|
熱原 |
－ |
＜0.25eu/mL |
|
生產(chǎn)方法 |
蒸餾、離子交換、反滲透 其它適當(dāng)?shù)姆椒?/P> |
純化水經(jīng)蒸餾或超濾 其它適當(dāng)?shù)姆椒?/P> |
|
使用保存 |
一般應(yīng)臨用前制備 |
＞80℃保溫 65℃循環(huán)保溫 ＜4℃無菌狀態(tài)存放 制備后12小時內(nèi)使用 |
另外，醫(yī)療器械行業(yè)使用分析實(shí)驗(yàn)室用水時，其管理依據(jù)為《分析實(shí)驗(yàn)室用水用水規(guī)格和試驗(yàn)方法》（GB/T6682-2008）。
體外診斷試劑的配制可使用I級、II級、III級實(shí)驗(yàn)室用水。中國國家實(shí)驗(yàn)室用水標(biāo)準(zhǔn)見表2。
表2 中國國家實(shí)驗(yàn)室用水標(biāo)準(zhǔn)
|
指標(biāo)名稱 |
一級水 |
二級水 |
三級水 | |
|
PH值范圍（25℃） |
- |
- |
5.0-7.5 | |
|
電導(dǎo)率（25℃） |
ms/m≤ |
0.01 |
0.10 |
0.50 |
|
us/cm≤ |
0.1 |
1 |
5 | |
|
比電阻MΩ.cm@25℃> |
10 |
1 |
0.2 | |
|
可氧化物[以O(shè)計]mg/L |
- |
≤0.08 |
≤0.40 | |
|
吸光度（254nm,1cm光程）≤ |
≤0.001 |
≤0.01 |
- | |
|
可溶性硅（以二氧化硅計）含量（mg/L） |
≤0.01 |
≤0.02 |
- | |
|
蒸發(fā)殘渣（mg/L） |
- |
≤1.0 |
≤2.0 | |
目前，醫(yī)療器械行業(yè)內(nèi)還有“蒸餾水”和“去離子水”的說法。其中：
蒸餾水：即采用特殊設(shè)計的蒸餾器以飲用水為原水用蒸餾法制備的純化水。也屬于純化水的一種，其要求與純化水一致。蒸餾水優(yōu)點(diǎn)是可除水中的非揮發(fā)性雜質(zhì)；但能耗較大、制水量小。
去離子水：為采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純化水。即去離子水是指除去了呈離子形式雜質(zhì)后的純化水。去離子水經(jīng)陽離子床、陰離子床和陰陽離子混合床交換制備得到。去離子水優(yōu)點(diǎn)是出去離子能力強(qiáng)、純度高；但設(shè)備操作復(fù)雜，不能去除有機(jī)物等非電介質(zhì)，并且有微量交換樹脂溶解在水中。國際標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO/TC 147規(guī)定的“去離子”定義為：“去離子水完全或不完全地去除離子物質(zhì)，主要指采用離子交換樹脂（經(jīng)陽離子床、陰離子床、混合床交換后）處理方法。”現(xiàn)在的工藝主要采用反滲透的方法制取，也屬于純化水的一種。
去離子水被稱為“超純水”或是“18兆歐水”的說法一般用于半導(dǎo)體行業(yè)中。相對而言，蒸餾水只是先汽化再冷凝，其純度如電導(dǎo)率一般不如純度高的去離子水。
蒸餾水與去離子水檢驗(yàn)項(xiàng)目的主要區(qū)別見表3。
表3 蒸餾水與去離子水的主要區(qū)別
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檢驗(yàn)項(xiàng)目 |
蒸餾水 |
去離子水 |
|
性 狀 |
√ |
√ |
|
酸 堿 度 |
√ |
√ |
|
氯 化 物 |
√ |
√ |
|
硫酸鹽和鈣鹽 |
√ |
√ |
|
氨 |
√ |
√ |
|
二氧化碳 |
√ |
√ |
|
易氧化物 |
√ |
√ |
|
不揮發(fā)物 |
√ |
√ |
|
重 金 屬 |
√ |
√ |
|
電 導(dǎo) 率 |
× |
√ |
|
熱 原 |
× |
× |
二、工藝用水制備方法
水中需要去除的物質(zhì)包括：電解質(zhì)、顆粒、有機(jī)物、微生物。其中電解質(zhì)以各類可溶性無機(jī)物、有機(jī)物離子狀態(tài)存在于水中，因具有導(dǎo)電性，可通過測量水的電導(dǎo)率反映這類電解質(zhì)在水中的含量；溶解氣體包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等；有機(jī)酸、有機(jī)金屬化合物等有機(jī)物在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大，通常用總有機(jī)碳（TOC)和化學(xué)耗氧量(COD)反映這類物資在水中相對含量；懸浮顆粒主要以泥沙、塵埃、微生物、膠化顆粒、有機(jī)物等為主，用顆粒計數(shù)器反映這類雜質(zhì)在水中的含量；微生物則包括細(xì)菌、浮游生物、藻類、病毒、熱原等。
目前，針對上述水中雜質(zhì)去除的要求，純化水制備有多種方法。
（一）純化水制備方法：
1.樹脂離子交換法
這是最早使用的至今依然被許多企業(yè)所采用的一種方法。其用陰、陽樹脂交換水中離子使水質(zhì)得到純化的方法，投資少、使用方便。但是，當(dāng)交換樹脂飽和后需用大量酸堿去再生樹脂使其恢復(fù)活力，所排放出來的廢酸堿易污染環(huán)境。
制備過程：
原水進(jìn)入陽床與陽離子樹脂接觸，樹脂將Ca2+、Mg2+、Na+、K+等陽離子從水中置換到樹脂上，除去陽離子。進(jìn)入陰床，與陰離子樹脂接觸，樹脂將水中SO42-、Cl-、NO3-等陰離子置換到樹脂上，水中的陰離子被除去。
2.蒸餾冷凝法
這是過去常用的一種制備純化水的方法。其先把原水加熱蒸發(fā)，再冷凝下來除去水中離子，以制備純化水。由于這種方法存在耗能大、水中溶解氣體難去除、設(shè)備容易結(jié)垢等缺點(diǎn)，逐漸不被采用。
制備過程：
通過多次蒸餾，去除顆粒、細(xì)菌、熱原、非揮發(fā)性有機(jī)物，無機(jī)離子和硅，用以獲得注射用水。
3.電滲析法
目前這種使用電滲析膜片制取純化水的方法在部分企業(yè)中使用。由于電滲析法在制水過程中濃水排放量大，水源消耗多，從節(jié)能用水的角度，這種方法也越來越不被優(yōu)先采用。
制備過程：
在電場作用下進(jìn)行滲析時，溶液中的帶電溶質(zhì)粒子（如離子）通過膜而遷移的現(xiàn)象稱為電滲析。水中都有一定量的鹽分，而組成這些鹽的陰、陽離子在直流電場的作用下會分別向相反方向的電極移動。如果在一個電滲析器中插入陰、陽離子交換膜各一個，由于離子交換膜具有選擇透過性，即陽離子交換膜只允許陽離子自由通過，陰離子交換膜只允許陰離子以通過，這樣在兩個膜的中間隔室中，鹽的濃度就會因?yàn)殡x子的定向遷移而降低，而靠近電極的兩個隔室則分別為陰、陽離子的濃縮室，最后在中間的淡化室內(nèi)達(dá)到脫鹽的目的。
4.反滲透法（RO)
從上世紀(jì)80年代后半期開始逐漸此法在制藥、醫(yī)療器械生產(chǎn)工業(yè)中被采用。其利用反滲透膜，并借助于外界施加的壓力（如水泵壓力）為動力，強(qiáng)制原水中的水分子透過有選擇性透過膜達(dá)到除鹽、除雜質(zhì)的目的，使水得到純化。這種方法操作方便，出水量大，無污染，近年來已被廣泛地使用。
制備過程：
當(dāng)純水和鹽水被理想半透膜隔開，理想半透膜只允許水通過而阻止鹽通過，此時膜純水側(cè)的水會自發(fā)地通過半透膜流入鹽水一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為滲透，若在膜的鹽水側(cè)施加壓力，那么水的自發(fā)流動將受到抑制而減慢，當(dāng)施加的壓力達(dá)到某一數(shù)值時，水通過膜的凈流量等于零，這個壓力稱為滲透壓力，當(dāng)施加在膜鹽水側(cè)的壓力大于滲透壓力時，水的流向就會逆轉(zhuǎn)，此時，鹽水中的水將流入純水側(cè)，上述現(xiàn)象就是水的反滲透（RO）處理的基本原理。
RO反滲透膜孔徑小至納米級（1納米=10-9米），在一定的壓力下，H2O分子可以通過RO膜，而源水中的無機(jī)鹽、重金屬離子、有機(jī)物、膠體、細(xì)菌、病毒等雜質(zhì)無法通過RO膜，從而使可以透過的純水和無法透過的濃縮水嚴(yán)格區(qū)分開來。
一般性的自來水經(jīng)過RO膜過濾后的純水電導(dǎo)率5μs/cm（RO膜過濾后出水電導(dǎo)=進(jìn)水電導(dǎo)×除鹽率，一般進(jìn)口反滲透膜脫鹽率都能達(dá)到99%以上，5年內(nèi)運(yùn)行能保證97%以上。對出水電導(dǎo)要求比較高的，可以采用2級反滲透，再經(jīng)過簡單的處理，水電導(dǎo)能小于1μs/cm）, 符合國家實(shí)驗(yàn)室三級用水標(biāo)準(zhǔn)。再經(jīng)過原子級離子交換柱循環(huán)過濾，出水電阻率可以達(dá)到18.2MΩ.cm，超過國家實(shí)驗(yàn)室一級用水標(biāo)準(zhǔn)（GB6682-2008）。
5.反滲透+電去離子（Electrodeionization，簡稱EDI）法
EDI是一種將離子交換技術(shù)，離子交換膜技術(shù)和離子電遷移技術(shù)相結(jié)合的純水制造技術(shù)。屬綠色環(huán)保技術(shù)。EDI凈水設(shè)備具有連續(xù)出水、無需酸堿再生等優(yōu)點(diǎn)，已在制備純水的系統(tǒng)中逐步代替混床作為精處理設(shè)備使用。
制備過程：
是一種將離子交換技術(shù)，離子交換膜技術(shù)和離子電遷移技術(shù)相結(jié)合的純水制造技術(shù)。它將電滲析和離子交換技術(shù)相結(jié)合，利用兩端電極高壓使水中帶電離子移動，并配合離子交換樹脂及選擇性樹脂膜以加速離子移動去除，從而達(dá)到水純化的目的。在EDI除鹽過程中，離子在電場作用下通過離子交換膜被清除，同時，水分子在電場作用下產(chǎn)生氫離子和氫氧根離子，這些離子對離子交換樹脂進(jìn)行連續(xù)再生，以使離子交換樹脂保持最佳狀態(tài)。
（二）注射用水制備方法：
1.蒸餾法
蒸餾法蒸餾是分離、純化液態(tài)混合物的一種常用的方法。指利用液體混合物中各組分揮發(fā)性的差異而將組分分離的傳質(zhì)過程。將液體沸騰產(chǎn)生的蒸氣導(dǎo)入冷凝管，使之冷卻凝結(jié)成液體的一種蒸發(fā)、冷凝的過程。蒸餾是分離混合物的一種重要的操作技術(shù)，尤其是對于液體混合物的分離有重要的實(shí)用意義。
制備過程：
將純化水經(jīng)蒸餾水器或蒸餾塔，經(jīng)過多效蒸餾，制得注射用水。
2.超濾法
超濾是一種加壓膜分離技術(shù)，是通過膜表面的微孔結(jié)構(gòu)對物質(zhì)進(jìn)行選擇性分離。即在一定的壓力下，使小分子溶質(zhì)和溶劑穿過一定孔徑的特制的薄膜，而使大分子溶質(zhì)不能透過，留在膜的一邊，從而得到純化。能除去水中細(xì)菌、鐵銹、膠體、大分子有機(jī)物、熱原等。此種方法在國內(nèi)較少見，多見于國外。
制備過程：
利用一種壓力活性膜（或中空纖維超濾器），在外界推動力(壓力)作用下截留水中膠體、顆粒和分子量相對較高的物質(zhì),而水和小的溶質(zhì)顆粒透過膜的分離過程。
三、工藝用水制備流程
不同方法獲得的純化水主要制備流程見表4。
表4 獲得純化水的不同的制備流程
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制備方法 |
蒸餾法 |
電滲析 |
樹脂離子交換法 |
反滲透 |
反滲透+EDI | |
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流程 |
原水 ↓ 預(yù)處理 ↓ 離子交換 ↓ 過濾 ↓ 蒸餾 ↓ 用水 |
原水 ↓ 預(yù)處理 ↓ 電滲析 ↓ 離子交換 ↓ 精濾 ↓ 用水 |
原水 ↓ 預(yù)處理 ↓ 離子交換 ↓ 混床 ↓ 精濾 ↓ 用水 |
原水 ↓ 預(yù)處理 ↓ 一級RO ↓ 二級RO ↓ 精濾 ↓ 用水 |
原水 ↓ 預(yù)處理 ↓ 組合反滲透 ↓ 混床 ↓ 精濾 ↓ 用水 |
原水 ↓ 預(yù)處理 ↓ 一級RO ↓ EDI ↓ 精濾 ↓ 用水 |
其中：
（一）預(yù)處理是通過物理方法（如澄清、沙濾、活性碳 (除氯離子)）、化學(xué)方法（如加藥殺菌、混凝、絡(luò)合、離子交換）、電化學(xué)方法（如電凝聚）去除原水中的懸浮物、膠體、微生物以及原水中過高的濁度和硬度。
（二）脫鹽過程典型的處理方法為陰陽離子交換、反滲透、電滲析、EDI等；該過程結(jié)束可制得純水。
（三）后處理過程典型的方法包括：反滲透和蒸餾。
四、工藝用水的使用要求和儲存要求
（一）注射用水必須貯存在無毒、無腐蝕的不銹鋼（或耐腐蝕搪瓷、玻璃）密閉容器中，不能存放在塑料容器中（若將不銹鋼對注射用水的污染程度當(dāng)作1，則PVC的污染程度就為7.6）。注射用水應(yīng)在制備后的12小時內(nèi)使用。如貯存時間需要超過12小時者，必須在80℃以上保溫、65℃以上循環(huán)保溫、4度以下存放或其它適宜方法無菌貯存在優(yōu)質(zhì)不銹鋼貯槽中，貯槽必須密閉，排氣口應(yīng)有無菌過濾裝置。
（二）生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對純化水制備后存儲的相關(guān)要求進(jìn)行驗(yàn)證并確認(rèn)，并提供驗(yàn)證確認(rèn)報告。
五、工藝用水檢驗(yàn)所需器具、試劑和環(huán)境
（一）檢驗(yàn)設(shè)備、器具：試管、恒溫水浴鍋、納氏管、滴定管、移液管、具塞量筒、蒸發(fā)皿、分析天平、電導(dǎo)率儀、微生物限度檢查用培養(yǎng)基、培養(yǎng)箱、薄膜過濾儀、壓力蒸汽滅菌器、超凈工作臺等。其中周期檢驗(yàn)需要PH計（檢酸堿度）、電導(dǎo)率儀（測電導(dǎo)率）。微生物限度檢測涉及薄膜過濾儀，細(xì)菌內(nèi)毒素檢測涉及培養(yǎng)箱、超凈工作臺、恒溫水浴鍋。
（二）檢驗(yàn)試劑：甲基紅、溴麝香草酚藍(lán)（檢酸堿度）；硝酸、硝酸銀、氯化鋇、草酸銨（檢氯化物、硫酸鹽與鈣鹽）；氯化鉀、二苯胺硫酸、標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液（檢硝酸鹽）；對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液、鹽酸萘乙二胺溶液、標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽溶液（檢亞硝酸鹽）；堿性碘化汞鉀試液、氯化銨溶液（檢氨）、氫氧化鈣試液（檢二氧化碳）；稀硫酸、高錳酸鉀滴定液（檢易氧化物）；醋酸鹽緩沖液、硫代乙酰胺試液、標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（檢重金屬）；鱟試劑、細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水（檢細(xì)菌內(nèi)毒素）。其中周期檢驗(yàn)需要甲基紅、溴麝香草酚藍(lán)（檢酸堿度）；硝酸、硝酸銀（檢氯化物）；堿性碘化汞鉀試液、氯化銨溶液（檢氨）。鱟試劑、細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水（檢細(xì)菌內(nèi)毒素）。
（三）進(jìn)行微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目的檢查時，需要在相適應(yīng)的受控環(huán)境下進(jìn)行，并具有超凈工作臺。
六、工藝用水的監(jiān)測項(xiàng)目和監(jiān)測周期
《中華人民共和國藥典》2005年版第二部規(guī)定：
（一）注射用水的檢測項(xiàng)目應(yīng)包括：pH值、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度。
（二）純化水的檢測項(xiàng)目應(yīng)包括：pH值、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度。
注：《中華人民共和國藥典》2010年版對檢測項(xiàng)目進(jìn)行了增修改。
（三）一般而言，工藝用水的水質(zhì)監(jiān)測分為日常監(jiān)測和周期監(jiān)測。日常監(jiān)測項(xiàng)目為每次制水的監(jiān)測項(xiàng)目，包括pH值、電導(dǎo)率和氯化物、氨。周期監(jiān)測為全性能監(jiān)測，包括全部水質(zhì)監(jiān)測項(xiàng)目。
《一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸器具）生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》中規(guī)定：應(yīng)按控制工藝用水的管理文件和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)檢測并記錄，用去離子法制得的純化水：電阻率＞0.5兆歐·厘米（或電導(dǎo)率≤2μs/cm）1次／班；用蒸餾法制得的純化水和注射用水：PH、氯化物、銨鹽1次/ 班檢測。全性能檢測 1次／周。《一次性使用麻醉穿刺包生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》和《外科植入物生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》中也有相同規(guī)定。
純化水和注射用水水質(zhì)監(jiān)控要求見表5。
表5 純化水和注射用水水質(zhì)監(jiān)控要求
|
水質(zhì)類別 |
監(jiān)控檢查項(xiàng)目及要求 |
頻次 |
|
純化水 |
pH，氯化物，氨 |
1次/班 |
|
全性能：符合《中華人民共和國藥典》 |
1次/周 | |
|
注射用水 |
pH，氯化物，氨 |
1次/班 |
|
全性能：符合《中華人民共和國藥典》 |
1次/周 |
（四）生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照法規(guī)要求對工藝用水指標(biāo)進(jìn)行定期監(jiān)測。對于法規(guī)尚未明確規(guī)定的，企業(yè)應(yīng)對水質(zhì)監(jiān)測的項(xiàng)目、監(jiān)測周期進(jìn)行驗(yàn)證和確認(rèn)。如《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》沒有規(guī)定工藝用水的監(jiān)測周期。
驗(yàn)證的取樣點(diǎn)應(yīng)具有代表性。純化水日常監(jiān)測采樣點(diǎn)見表6。
表6 純化水日常監(jiān)測采樣點(diǎn)
|
采樣點(diǎn) |
管道連接方式 |
系統(tǒng)運(yùn)行方式 |
測試狀態(tài) |
采樣頻率 |
監(jiān)控指標(biāo) |
|
最遠(yuǎn)處使用點(diǎn)的回水支管 |
并聯(lián) |
批量式或連續(xù)式 |
生產(chǎn) |
1次/天 |
化學(xué)、微生物 |
|
送回水總管及支管 |
并聯(lián) |
批量式或連續(xù)式 |
生產(chǎn) |
1次/周 |
微生物 |
|
各使用點(diǎn)輪流采樣 |
并聯(lián) |
批量式或連續(xù)式 |
生產(chǎn) |
1次/月 |
微生物 |
|
串聯(lián) |
批量式或連續(xù)式 |
生產(chǎn) |
1次/周 |
微生物 | |
|
最遠(yuǎn)處用水點(diǎn) |
串聯(lián) |
批量式或連續(xù)式 |
生產(chǎn) |
1次/天 |
化學(xué)、微生物 |
|
貯罐 |
并聯(lián) |
批量式 |
生產(chǎn) |
1次/周期 |
化學(xué)、微生物 |
|
串聯(lián) |
連續(xù)式 |
生產(chǎn) |
1次/周 |
化學(xué)、微生物 |
實(shí)驗(yàn)室用水應(yīng)符合《分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法》（GB/T 6682-2008）。飲用水（即純化水原水）應(yīng)符合《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB5749-2006）。
七、工藝用水的指標(biāo)作用和檢測目的
詳見附件1。
八、工藝用水檢驗(yàn)用化學(xué)試劑的配制要求
使用《分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法》（GB/T 6682-2008）標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的三級水或《中華人民共和國藥典》規(guī)定的純化水即可。進(jìn)行純化水檢測時應(yīng)同時進(jìn)行空白對照。
九、工藝用水的檢測方法和判定依據(jù)
詳見附件2。
十、工藝用水的用途
《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中規(guī)定：對于直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液或藥液的無菌醫(yī)療器械，若水是最終產(chǎn)品的組成成分時，應(yīng)使用符合《中華人民共和國藥典》要求的注射用水；若用于末道清洗，應(yīng)使用符合《中華人民共和國藥典》要求的注射用水或用超濾等其他方法產(chǎn)生的同等要求的注射用水；與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫(yī)療器械，末道清洗用水應(yīng)使用符合《中華人民共和國藥典》要求的純化水。
《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：設(shè)備、工裝上與產(chǎn)品直接接觸的部位及工作臺面、工位器具應(yīng)定期清洗、消毒、保持清潔、潔凈區(qū)（室）內(nèi)的工位器具應(yīng)在潔凈區(qū)（室）內(nèi)用純化水進(jìn)行清洗、消毒。
根據(jù)法規(guī)要求，工藝用水主要適用于無菌類醫(yī)療器械、植入性醫(yī)療器械、體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)過程中用于產(chǎn)品清洗、配制、潔凈服清洗、工位器具清洗、環(huán)境清洗環(huán)節(jié)以及作為檢測試劑制備的底液等。
（一）工藝用水的主要用途
1.飲用水: 主要用于設(shè)備冷卻、某些零部件、工位器具清洗等；
2.純化水：主要用于零部件的清洗、生產(chǎn)工藝用冷卻水、工位器具清洗、潔凈區(qū)（室）、工作臺面清洗、消毒液配制、內(nèi)包裝清洗以及作為配料水等；
純化水適用產(chǎn)品：骨科植入物醫(yī)療器械、宮內(nèi)節(jié)育器、體外診斷試劑等。
3.注射用水：主要用于與藥液直接接觸的零配件的末道清洗、產(chǎn)品配料用水、儲水器清洗、內(nèi)包裝清洗等；
注射用水適用產(chǎn)品：注射器等一次性使用無菌醫(yī)療器械、血管內(nèi)支架等植入性醫(yī)療器械、填充材料、同種異體醫(yī)療器械、動物源醫(yī)療器械等。
4.滅菌注射用水：配料用水。
（二）工藝用水使用的其它要求
水質(zhì)的污染會給醫(yī)療器械生產(chǎn)環(huán)境及產(chǎn)品帶來影響。如工位器具、潔凈服使用了不符合標(biāo)準(zhǔn)的水進(jìn)行清洗，勢必會增加其自身的菌落數(shù)，從而污染醫(yī)療器械生產(chǎn)過程及其生產(chǎn)環(huán)境。
1.最終包裝容器若包裝的醫(yī)療器械是直接與血液或藥液接觸的、或植入人體的無菌醫(yī)療器械，則此包裝容器的末道清洗應(yīng)用注射用水。用何種工藝用水清洗工位器具和潔凈服，總的原則是要與物品所處的潔凈區(qū)（室）的潔凈級別相匹配，分別清洗，不對所接觸零配件造成污染。
2.潔凈工作服的末道清洗至少用純化水，無菌工作服（A/B潔凈度區(qū)域）的末道清洗應(yīng)使用注射用水。工位器具的清洗用水要視潔凈級別和要接觸部件的用途而定，但末道清洗至少用純化水，若預(yù)裝末道清洗用注射用水的部件時，則末道清洗應(yīng)使用注射用水。
3.對于非無菌植入器械，若水是最終產(chǎn)品的組成部分時，應(yīng)用注射用水。
4.企業(yè)外協(xié)或采購半成品、零部件和內(nèi)包裝袋時，應(yīng)識別半成品、零部件和內(nèi)包裝袋的提供狀態(tài)，是否經(jīng)過工藝用水清洗。
5.企業(yè)生產(chǎn)醫(yī)療器械過程檢驗(yàn)中，如涉及使用工藝用水進(jìn)行測漏時，應(yīng)針對生產(chǎn)的產(chǎn)品特性和用途，使用相對應(yīng)的工藝用水。
醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033）標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求，做好工藝用水的輔助使用工作。以潔凈服清洗為例，企業(yè)可以直接使用純化水對潔凈服進(jìn)行清洗，也可先使用飲用水對潔凈服進(jìn)行漂洗，再使用純化水進(jìn)行清洗。對此，企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身實(shí)際情況制訂潔凈服清洗作業(yè)指導(dǎo)書。
部分企業(yè)由于生產(chǎn)產(chǎn)品的特殊材質(zhì)而不使用工藝用水，如可吸收縫合線、吸收性止血材料等。因上述產(chǎn)品均具有遇水則溶的特點(diǎn)，因此采用有機(jī)物質(zhì)，如使用酒精代替工藝用水進(jìn)行清洗。
第二部分 制水設(shè)備管理要求
一、制水設(shè)備的材質(zhì)要求
應(yīng)使用符合醫(yī)療衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的304或316L不銹鋼材質(zhì)的制水設(shè)備。
二、制水設(shè)備的結(jié)構(gòu)組成
一般情況下，純化水制水設(shè)備主要包括原水預(yù)處理部分、脫鹽部分、后處理部分和貯存分配部分。原水一般為飲用水，預(yù)處理部分包括原水儲罐、多介質(zhì)過濾器、活性碳過濾器、樹脂軟化器(或加藥阻垢設(shè)備)、精密過濾器（5μm）等；脫鹽部分主要為反滲透或（EDI或離子交換器）等裝備；后處理部分包括紫外線和臭氧發(fā)生器等消毒殺菌裝置；貯存分配部分包括純化水儲罐和輸送泵等。注射用水制水裝置除具備純化水制水設(shè)備還包括蒸餾器，貯存分配部分還包括注射用水儲罐。其中：
（一）預(yù)處理設(shè)備的配備：
原水中懸浮物含量膠高的需設(shè)砂濾（多介質(zhì)）；原水中硬度較高時，需增加軟化工序；原水中有機(jī)物含量較高，需增加凝聚、活性炭吸附，若選用活性炭過濾器，要求設(shè)對有機(jī)物反沖、消毒裝置；原水中氯離子較高，為防止對后工序如離子交換、反滲透的影響，需加氧化－還原（NaHSO3)處理；原水中CO2含量高時，采用脫氣裝置；細(xì)菌多，需采用加氯或臭氧，或紫外線滅菌。
（二）脫鹽設(shè)備的配備：
去離子裝置應(yīng)在線再生，酸、堿的裝卸、貯存、輸送所需罐、泵、管材、閥、計量儀表需防腐；若采用反滲透裝置，其進(jìn)口處需安裝3～5μm過濾器；通過混床的水直接進(jìn)入純化水罐前，應(yīng)設(shè)3～5μm濾器，以防止細(xì)小樹脂殘片進(jìn)入，過濾器應(yīng)設(shè)置壓差表；通過混床的純化水可保持循環(huán)流動，使水質(zhì)穩(wěn)定，循環(huán)管線上應(yīng)設(shè)電導(dǎo)儀。
（三）后處理設(shè)備的配備：
紫外線滅菌的光的強(qiáng)度隨時間衰減，應(yīng)有光強(qiáng)度檢測或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外線燈管；陰、陽離子混床及反滲透裝置、EDI裝置，應(yīng)設(shè)置定期的反洗裝置；前處理的管道材料多選用ABS工程塑料等耐壓、耐腐蝕材料，在反滲透高壓泵等精處理設(shè)施后，管道通常選用不銹鋼材料。
圖1 制水設(shè)備結(jié)構(gòu)組成圖
三、制水設(shè)備組件的作用
詳見附件3。
四、制水設(shè)備管道的清洗消毒方法
目前常見的消毒方法有：
4.1、化學(xué)消毒
常用的有甲醛（35-40%的甲醛水溶液）、雙氧水、次氯酸鈉等，其中雙氧水使用較多，濃度3%，消毒時間0.5小時以上。
常用化學(xué)消毒劑見表7：
表7 常用化學(xué)消毒劑
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消毒劑 |
有效濃度 |
作用時間 |
|
非膜系統(tǒng) |
|
|
|
次氯酸鈉 |
100-200ppm |
30-60min |
|
膜系統(tǒng) |
|
|
|
過氧化氫 |
3-5ppm |
30min |
|
過氧乙酸 |
1.00% |
30min |
|
甲醛 |
0.50% |
30min |
|
異噻唑啉哃 |
50ppm |
120min |
注：如企業(yè)采用化學(xué)消毒方法，應(yīng)規(guī)定消毒后殘留的化學(xué)消毒劑的沖洗方法。
4.2、臭氧消毒
目前在純化水系統(tǒng)中能連續(xù)去除細(xì)菌和病毒的最好方法，但需在使用點(diǎn)前安裝紫外線燈。適用于純化水管道的消毒。
4.3、紫外線消毒
波長200nm～300nm的紫外線有較強(qiáng)的殺菌能力，在253.7nm的光線效果最好，安裝位置離使用點(diǎn)越近越好，其后安裝除菌級濾器。可與熱消毒法或化學(xué)消毒法配合使用，有利于過氧化氫和臭氧的降解
注：紫外燈滅菌的光強(qiáng)隨時間衰減，應(yīng)有光強(qiáng)度檢測或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外燈管。
4.4、巴斯德消毒（熱力消毒）
純化水系統(tǒng)采用，較少見。一般保持管道系統(tǒng)內(nèi)60～80℃的溫度，30～60分鐘。適用于活性炭過濾器、軟化器和儲存循環(huán)管路。
4.5、蒸汽消毒
多見于制備注射用水的企業(yè)。注射用水管系統(tǒng)要能用純蒸汽（如121 ℃，0.2 MPa）滅菌。貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應(yīng)設(shè)置足夠的疏水器。適用于耐壓容器和管道。
五、制水設(shè)備的日常維護(hù)要求
（一）制水系統(tǒng)的維護(hù)和保養(yǎng)：如石英砂、活性炭過濾器的沖洗更換、樹脂的再生、濾芯/濾膜（保安過濾器的濾芯、反滲透膜等）、在線滅菌部件的更換等；維護(hù)保養(yǎng)的頻次規(guī)定以部件生產(chǎn)廠商規(guī)定的為依據(jù)，企業(yè)可依據(jù)制水系統(tǒng)的使用頻次和制水量的大小等因素進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)頻次的規(guī)定，必要時形成驗(yàn)證文件。
（二）制水設(shè)備的貯水桶、輸送管道的清洗、消毒或滅菌等；清洗消毒后應(yīng)對制備的工藝用水進(jìn)行檢驗(yàn)，驗(yàn)證清洗消毒的效果，必要時應(yīng)形成清洗、消毒或滅菌有效性的驗(yàn)證報告。
純化水、注射用水制備系統(tǒng)的日常檢查和維護(hù)見表8、9.
表8 純化水、注射用水制備系統(tǒng)的日常檢查
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部位 |
檢查項(xiàng)目 |
檢查周期 |
|
飲用水 |
防疫站全檢 |
至少一次/每年 |
|
機(jī)械過濾器 |
△P SDI |
一次/2h |
|
活性碳過濾器 |
△P |
一次/2h |
|
活性碳過濾器 |
余氯 |
一次/2h |
|
RO膜 |
△P 電導(dǎo)率 流量 |
一次/2h |
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紫外燈管 |
計時器時間 |
二次/每天 |
|
注射用水溫度 |
儲灌 回水溫度 |
一次/2h |
表9 純化水、注射用水制備系統(tǒng)的日常維護(hù)
|
部位 |
維護(hù)項(xiàng)目 |
維護(hù)周期 |
|
原水箱 |
罐內(nèi)清洗 |
一次/季 |
|
機(jī)械過濾器 |
正洗 反洗 |
△P＞0.08MPa或SDI ＞4 |
|
活性碳過濾器 |
清洗 |
△P＞0.08MPa 或每3天 |
|
活性碳過濾器 |
余氯 |
＜ 0.05 mg/L |
|
活性炭 |
消毒 更換 |
消毒/3月 更換/年 定期補(bǔ)充 |
|
RO膜 |
2％檸檬酸清洗 |
△P＞0.4MPa 或每半年 |
|
RO膜 |
消毒劑浸泡 |
停產(chǎn)期 |
|
純化水罐、管道 |
清洗 消毒 |
一次/每月 |
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紫外燈管 |
定時更換 |
進(jìn)口7000h 國產(chǎn)2000h |
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注射用水罐、管道 |
清洗 滅菌 |
一次/每周 |
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除菌過濾器 |
在線消毒滅菌 更換 |
每月檢測 每年更換 |
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呼吸器 |
在線消毒滅菌 更換 |
每兩月檢測 每年更換 |
六、制水設(shè)備的安裝、調(diào)試、運(yùn)行要求
設(shè)備安裝應(yīng)由廠家進(jìn)行，根據(jù)企業(yè)自身情況確定安裝方案。
（一）工藝管路的安裝宜采用由頂棚穿越進(jìn)入用水點(diǎn)（不宜由地面穿出），以避免工藝用水在管道中的滯留；循環(huán)回路不宜安裝過低，進(jìn)水管路安裝也不宜過低，可能造成雙向污染的風(fēng)險；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管；水平安裝的管路應(yīng)設(shè)置成傾斜角度；管路上有一定的傾斜度，便于排放存水；使用點(diǎn)裝閥門處的死角長度不應(yīng)大于支管內(nèi)徑的3倍；終端出水口一般采用循環(huán)管路。
（二）選用質(zhì)量可靠的隔膜閥以及選用內(nèi)表面拋光的管路，并鈍化處理。保證儲水管道的管內(nèi)流動速度應(yīng)大于2m/s；
（三）工藝用水的貯槽、管件、管道應(yīng)選用無毒、耐腐蝕材料,不得采用聚氯乙烯制作；采用衛(wèi)生級管路、連接方式；管路和儲罐第一次使用前應(yīng)進(jìn)行鈍化處理；儲罐、管路應(yīng)采用304、316L不銹鋼材質(zhì)。前處理階段管材選用ABS工程塑料等耐壓，應(yīng)耐腐蝕材料，在反滲透高壓泵后，應(yīng)選用不銹鋼材。管線上主管、支管上的閥門宜采用不銹鋼隔膜材料應(yīng)耐受高溫消毒，常為聚丙氟乙烯材質(zhì)。純化水及注射用水管線常用材料是PVC、304L、316L、321、PVDF，主要是考慮其化學(xué)惰性好，清潔容易，適用于各種溫度條件，注射用水（WFI）系統(tǒng)管線幾乎僅采用不銹鋼材料，并要求管口熔接焊接或特殊處理。
（四）管路采用熱熔或氬弧焊接連接，或者采用衛(wèi)生夾水分段連接。管道安裝必須保證所有管內(nèi)的水都能排凈；坡度一般規(guī)定為管長的1% ，對注射用水和純化水管道均適用；管內(nèi)如有積水，必須設(shè)置排水點(diǎn)或閥門；排水點(diǎn)數(shù)量應(yīng)盡量做到最少。
設(shè)備運(yùn)行按照制水設(shè)備使用說明書進(jìn)行操作。
七、制水設(shè)備的驗(yàn)證和確認(rèn)規(guī)定
純化水的驗(yàn)證分為初期驗(yàn)證和后期驗(yàn)證兩個部分或階段。
7.1、純化水的初期驗(yàn)證
純化水系統(tǒng)按設(shè)計要求安裝、調(diào)試、運(yùn)轉(zhuǎn)正常后即可進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證需3 周，包括3 個驗(yàn)證周期，每個驗(yàn)證周期為5 天(5 個工作日，也可定為7 天)。
a、取樣頻率
每次取樣前，必須先沖洗取水口，并建立起采樣規(guī)程，以后使用時亦按此辦理。
（1）純化水貯水罐，在3 個驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫。
（2）總送水口，在3 個驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫。
（3）總回水口，在3 個驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫。
（4）各使用點(diǎn)，每個驗(yàn)證周期取水1 次，共3 次(重新取樣除外) 記錄使用點(diǎn)水溫。
b、純化水合格標(biāo)準(zhǔn)
純化水水質(zhì)分析主要有化學(xué)指標(biāo)、溫度、電阻率及微生物指標(biāo)。合格標(biāo)準(zhǔn)及分析方法應(yīng)按照《中華人民共和國藥典》或各企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)。全部取樣點(diǎn)每次取樣均需做微生物測試；每個使用點(diǎn)每個驗(yàn)證周期測一次化學(xué)指標(biāo)，全部驗(yàn)證共測3 次化學(xué)指標(biāo)。參考合格標(biāo)準(zhǔn)為：
pH 5.0～7.0
微生物 ＜100CFU／m1
電導(dǎo)率 ＜1.1μS／cm
細(xì)菌數(shù) 無
總固物 ＜0.00l％(1mg／100g)
其余化學(xué)指標(biāo) 符合規(guī)定
c、重新取樣
由于取樣、化驗(yàn)等的因素，有時會出現(xiàn)個別取樣點(diǎn)水質(zhì)不合格的現(xiàn)象，這時必須考慮重新取樣化驗(yàn)。
（1）在不合格的使用點(diǎn)再取一次樣。
（2）重新化驗(yàn)不合格的指標(biāo)。
（3）重測這個指標(biāo)必須合格。
7.2、純化水的后期驗(yàn)證
純化水的后期驗(yàn)證應(yīng)根據(jù)日常監(jiān)控程序(見表)完成取樣和測試。該階段將持續(xù)年的時間，而且是緊接著初期驗(yàn)證進(jìn)行。積累所有數(shù)據(jù)后加入到初期驗(yàn)證的報告中。
a、取樣頻率(見表)
b、測試指標(biāo)和合格標(biāo)準(zhǔn)
▲化學(xué)指標(biāo)：符合《中華人民共和國藥典》或各廠自定的標(biāo)準(zhǔn)。
▲微生物指標(biāo)：不大于100CFU／ml。
▲細(xì)菌學(xué)指標(biāo)：符合《中華人民共和國藥典》或各廠自定的標(biāo)準(zhǔn)。
▲TOC 指標(biāo)：應(yīng)小于50×10－12。
c、重新取樣
同純化水的初期驗(yàn)證。
d、純化水系統(tǒng)驗(yàn)證的周期
▲純化水系統(tǒng)新建或改建后(包括關(guān)鍵設(shè)備和使用點(diǎn)的改動)必須作驗(yàn)證。
▲純化水正常運(yùn)行后一般循環(huán)水泵不得停止工作，若較長時間停用，在正式生產(chǎn)3 個星期前開啟純水處理系統(tǒng)并做3 個周期的監(jiān)控。
▲純化水管道一般每周用清潔蒸汽消毒一次。
▲純化水的日常監(jiān)控見表的說明。
附件1：
工藝用水的指標(biāo)作用和檢測目的
|
工藝用水監(jiān)測項(xiàng)目 |
作用 |
檢測目的 |
|
pH值 |
判定水中酸堿度 |
這些指標(biāo)直接影響終端產(chǎn)品的化學(xué)性能，如不有效控制將導(dǎo)致產(chǎn)品達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)要求。 |
|
氯化物 |
判定水中氯化物含量 | |
|
硫酸鹽 |
判定水中硫酸鹽含量 | |
|
鈣鹽 |
判定水中鈣含量 | |
|
硝酸鹽 |
判定水中硝酸鹽含量 | |
|
亞硝酸鹽 |
判定水中亞硝酸鹽含量 | |
|
氨 |
判定水中氨含量 | |
|
二氧化碳 |
判定水中二氧化碳含量 | |
|
易氧化物 |
判定水中易氧化物含量 | |
|
不揮發(fā)物 |
判定水中不揮發(fā)物含量 | |
|
重金屬 |
判定水中重金屬含量 | |
|
細(xì)菌內(nèi)毒素 注射用水適用） |
判定水中細(xì)菌內(nèi)毒素限量 |
水中細(xì)菌內(nèi)毒素超標(biāo)將導(dǎo)致產(chǎn)品細(xì)菌內(nèi)毒素超標(biāo)。 |
|
微生物限度 |
判定水受微生物污染的程度 |
降低產(chǎn)品的初始污染菌。 |
附件2：
工藝用水的檢測方法和判定依據(jù)
一、純化水的檢測
1、性狀
無色、無味、無臭澄明液體。
2、酸堿度
取本品10mL加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10mL，加溴麝香草酚蘭指示液5滴，不得顯蘭色。
溶液制備：
甲基紅指示液：取甲基紅0.1g加NaOH溶液[C(NaOH)=0.05mol/L]7.4mL溶解,再加水稀釋至200mL即得。變色范圍：pH4.2～6.3（紅→黃）溴麝香草酚蘭指示液：取溴麝香草酚蘭0.1g,加NaOH溶液[C(NaOH)=0.05mol/L]3.2mL溶解,再加水稀釋至200mL既得。變色范圍：pH6.0～7.6（黃→蘭）
3、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽
取本品分置三個試管中，每管50mL，第一管加硝酸5滴與硝酸銀溶液1mL，第二管加氯化鋇試液2mL，第三管加草酸銨試液2mL，均不得發(fā)生渾濁。
試液制備：
硝酸銀溶液[C（AgNO3）=0.1mol/L]，取硝酸銀約17.5g,加水適量溶解后定容至1000mL搖勻,(AgNO3M：169.87)
標(biāo)定：取在110℃干燥且恒重的基準(zhǔn)NaCl約0.2g,精密稱量,加水50mL溶解,再加糊精溶液(1→50)5mL,CaCO30.1g與熒光黃指示液8滴,用本液滴定至渾濁液由黃綠色變?yōu)槲⒓t色,每毫升的AgNO3溶液[C（AgNO3）=0.1mol/L]相當(dāng)于5.844mg的NaCl。根據(jù)本液的消耗量與氯化鈉的取用量。算出本液的濃度即得，如需用硝酸銀液 [C（AgNO3）=0.1mol/L]時，可取硝酸銀液[C（AgNO3 =0.1mol/L]在臨用前加水稀釋成。貯存，在具塞玻璃棕色瓶內(nèi)，密閉保存。
氯化鋇試液：氯化鋇粉末5g 加水使溶解成100mL 即得。
草酸銨試液：取草酸銨3.5g，加水使溶解成100mL即得。
注：2010年版藥典對氯化物、硫酸鹽與鈣鹽規(guī)定進(jìn)行了刪除。
4、硝酸鹽
取本品5mL置試管中，于冰浴中冷卻，加10%氯化鉀溶液0.4mL與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1mL，搖勻，緩緩滴加硫酸5mL，搖勻，將試管于50℃水浴中放置15分鐘，溶液產(chǎn)生的藍(lán)色與標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液[取硝酸鉀0.163g，加水溶解并稀釋至100mL，搖勻，精密量取1mL，加水稀釋成100mL，再精密量取10mL，加水稀釋成100mL，搖勻，即得（每1mL相當(dāng)于1μgNO3）]0.3mL，加無硝酸鹽的水4.7mL，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000 006%）。
10%氯化鉀溶液：取氯化鉀10g，加水使溶解成100mL即得。
二苯胺硫酸溶液：取二苯胺0.1g，加濃硫酸使溶解成100mL即得。
無硝酸鹽的水：取無氨水或去離子水，即得。檢查：取本品照純化水項(xiàng)下硝酸鹽檢查，不得顯色。
5、亞硝酸鹽
取本品10mL，置納氏管中，加對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1→100）1mL與鹽酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1mL，產(chǎn)生的粉紅色，與標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽溶液[取亞硝酸鈉0.750g（按干燥品計算），加水溶解，稀釋至100mL，精密量取1mL，加水稀釋成100mL，搖勻，再精密量取1mL，加水稀釋成50mL，搖勻，即得（每1mL相當(dāng)于1μgNO2）]0.2mL，加無亞硝酸鹽的水9.8mL，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000 002%）。
對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液：取對氨基苯磺酰胺1g，加稀鹽酸100mL溶解，即得。
稀鹽酸：取234mL鹽酸，加水稀釋成1000mL。
鹽酸萘乙二胺溶液：取鹽酸萘乙二胺0.1g，加水使溶解成100mL即得。
無亞硝酸鹽的水：取無氨水或去離子水，即得。檢查：取本品照純化水項(xiàng)下亞硝酸鹽檢查，不得顯色。
6、氨
取本品50mL加堿性碘化汞鉀試液2mL，放置15分鐘，如顯色，與氯化銨溶液1.5mL，加無氨蒸鎦水48mL與堿性碘化汞鉀試液2mL制成的對照液比較，不得更深（0.000 03%）。
堿性碘化汞鉀試液：取碘化鉀10g、加水10mL。溶解后緩慢加入二氯化汞的飽和水溶液。隨加隨攪拌至生成的紅色沉淀不再溶解，加氫氧化鉀30g。溶解后再加入二氯化汞的飽和水溶液1mL或1mL以上，并用適量的水稀釋成200mL，靜置。使沉淀即得，用時可傾取上層的澄明液。
氯化銨標(biāo)準(zhǔn)液：取氯化銨31.5mg，加無氨蒸餾水適量，使其溶解，倒入1000mL容量瓶中并稀釋至刻度即得。
無氨蒸餾水：取純化水1000mL, 加稀硫酸1mL與高錳酸鉀試液1mL, 蒸餾, 即得。檢查：取本品50mL，加堿性碘化汞鉀試液1mL，不得顯色。
7、二氧化碳
取本品25mL，置50mL具塞量筒中，加氫氧化鈣試液25mL，密塞振搖、放置，1小時內(nèi)不得發(fā)生混濁。
注：2010年版藥典對二氧化碳規(guī)定進(jìn)行了刪除。
氫氧化鈣試液：取氫氧化鈣3g ，置玻璃瓶中，加水1000mL密塞，時時猛力振搖，放置一小時即得。用時傾取上層的清液。
8、易氧化物
取本品100mL，加稀硫酸10mL，煮沸后，加高錳酸鉀滴定液[0.02mol/L] 0.10mL，再煮沸10分鐘，粉紅色不得完全消失。
注：2010年版藥典對易氧化物規(guī)定進(jìn)行了修訂：易氧化物和總有機(jī)碳兩項(xiàng)可選做一項(xiàng)。（總有機(jī)碳，不得過0.50mg/L）
9、不揮發(fā)物
取本品100mL，置105℃恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遺留殘渣不得超過1mg。
10、重金屬
取本品50mL，加水18.5mL, 蒸發(fā)至20mL，放冷，加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2 mL與水適量使成25mL，加硫代乙酰胺試液2mL。搖勻，放置2分鐘。與標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液1.5mL加水18.5mL用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000 03%）。
注：2010年版藥典對重金屬規(guī)定進(jìn)行了修訂：取本品100ml，加水19ml，蒸發(fā)至20ml，放冷，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml與水適量使成25ml，加硫代乙酰胺試液2ml,搖勻，放置2分鐘，與標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液1.0ml加水19ml用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000 01%）。
醋酸鹽緩沖液(pH3.5)：取醋酸銨25g，加水2 5mL溶解后，加鹽酸液[C（HCl）=7mol/L] 38mL，用鹽酸液[C（HCl）=2mol/L]或氨溶液5mol/L準(zhǔn)確調(diào)節(jié)pH值至3.5（電位法指示），用水稀釋至100mL，即得。
硫代乙酰胺試液：取硫代乙酰胺4g，加水使溶解成100mL置冰箱中保存，臨用前取混合液[由氫氧化鈉液[C(NaOH)=1mol/L] 15mL，水5.0mL及甘油2 0mL組成] 5.0mL，加上述硫代乙酰胺溶液1.0mL，置水浴上加熱20秒鐘，冷卻，立即使用。
11、微生物限度
取本品，采用薄膜過濾法處理后，依法檢查（附錄XI J），細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每1mL不得過100個。
注：2010年版藥典對電導(dǎo)率、鋁鹽規(guī)定進(jìn)行了增訂：
a、電導(dǎo)率應(yīng)符合規(guī)定；
b、鋁鹽（供透析液生產(chǎn)用水需檢查）
取本品400ml，置分液漏斗中，加醋酸鹽緩沖液（pH 6.0）10ml和水100ml ，用0.5% 8-羥基喹啉三氯甲烷溶液提取3次（20ml，20ml，10ml），合并三氯甲烷提取液于50ml量瓶中，加三氯甲烷至刻度，搖勻，即得供試品溶液；另取標(biāo)準(zhǔn)鋁鹽溶液[稱取硫酸鋁鉀0.352g，置100ml量瓶中，加1mol/L硫酸溶液10ml溶解后，用水稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液。臨用前，精密量取貯備液1ml，置100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，即得(每1ml相當(dāng)于2μg的Al)]2.0ml，置分液漏斗中，加醋酸鹽緩沖液（pH 6.0）10ml和水98ml，同法操作，即得標(biāo)準(zhǔn)溶液；取醋酸鹽緩沖液（pH 6.0）10ml和水100ml，置分液漏斗中，同法操作，作為空白溶液。取上述溶液，照熒光分析法（附錄Ⅳ E），在激發(fā)光波長392nm與發(fā)射光波長518nm處分別測定熒光強(qiáng)度。供試品溶液的熒光強(qiáng)度不得大于標(biāo)準(zhǔn)溶液的熒光強(qiáng)度（0.000 001%）。
二、注射用水的檢測
1、性狀
無味、無臭、無色、澄明液體
2、pH值
一般情況下為5.0～7.0，用滴定法判定是否合格
注：2010年版藥典對pH值規(guī)定進(jìn)行了修訂：取本品100ml，加飽和氯化鉀溶液0.3ml，依法測定（附錄Ⅵ H），pH值應(yīng)為5.0～7.0。
3、氨
取樣品50mL ，除對照液用氯化銨溶液 1.0mL外，照純化水項(xiàng)下的檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定（0.00002%）。
注：2010年版藥典對氨規(guī)定進(jìn)行了修訂：取本品50ml，加堿性碘化汞鉀溶液2ml，放置15分鐘，如顯色，與標(biāo)準(zhǔn)氯化銨溶液(取氯化銨31.5mg，加無氨水適量使溶解并稀釋至1000ml)1.0ml，加無氨水48ml與堿性碘化汞鉀溶液2ml制成的對照液比較，不得更深(0.000 02%)。
4、細(xì)菌內(nèi)毒素
取樣品依法進(jìn)行檢查，每1mL中含內(nèi)毒素應(yīng)小于0.25EU。
提示：細(xì)菌內(nèi)毒素與熱原的區(qū)別關(guān)系
注射用水的熱原檢查要按《中華人民共和國藥典》熱原檢查法（兔法）檢查，也可按：WS1－288（Y－47）－88鱟試劑法檢查，但用鱟試劑法檢查時出現(xiàn)陽性，必須用兔法進(jìn)行復(fù)查。
5、微生物限度
取本品至少200mL，采用薄膜過濾法處理后，依法檢查，細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100mL不得過10個。
6、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物與重金屬：照純化水檢測法進(jìn)行，應(yīng)符合規(guī)定。
注：重金屬、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、鋁鹽照純化水項(xiàng)下的方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、二氧化碳、易氧化物項(xiàng)目刪除。
工藝用水檢驗(yàn)依據(jù)以及結(jié)果應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》的相關(guān)規(guī)定。
附表
工藝用水檢測指標(biāo)（藥典2010年）
|
項(xiàng)目 |
純化水 |
注射用水 |
|
酸堿度 |
符合規(guī)定 |
- |
|
PH |
- |
5～7 |
|
硝酸鹽 |
＜0.000006% |
同純化水 |
|
亞硝酸鹽 |
＜0.000002% |
同純化水 |
|
氨 |
＜0.00003% |
同純化水 |
|
電導(dǎo)率 |
符合規(guī)定（不同溫度有不同規(guī)定值） |
符合規(guī)定（不同溫度有不同規(guī)定值） |
|
總有機(jī)碳 |
＜0.50mg/L |
同純化水 |
|
易氧化物 |
符合規(guī)定 |
- |
|
不揮發(fā)物 |
1mg/100ml |
同純化水 |
|
重金屬 |
＜0.00001% |
同純化水 |
|
細(xì)菌內(nèi)毒素 |
- |
＜0.25EU/ml |
|
微生物限度 |
100個/1ml |
10個/100ml |
附件3：
制水設(shè)備組件的作用
|
制水設(shè)備主要組件 |
作用 |
適用的制備方法 |
|
原水儲罐 |
緩沖市政供水水量波動。 |
通用 |
|
多介質(zhì)過濾器 |
截留水中細(xì)小顆粒雜質(zhì)下來，降低濁度。 |
通用 |
|
活性炭過濾器 |
吸附水中的有機(jī)物和余氯。 |
通用 |
|
樹脂軟化器 |
去除鈣鎂離子，降低水的硬度。 |
通用 |
|
加藥阻垢裝置 |
防止鈣鎂鐵錳等離子在反滲透膜上結(jié)垢。 |
反滲透法 |
|
5µm過濾器 |
保證反滲透膜不被大顆粒的固體物劃傷。 |
反滲透法 |
|
電滲析裝置 |
脫除水中陰、陽離子。 |
離子交換法 |
|
離子交換器 |
脫除水中陰、陽離子。 |
離子交換法 |
|
反滲透裝置 |
脫除水中陰、陽離子。 |
反滲透法 |
|
EDI裝置 |
脫除水中陰、陽離子。 |
反滲透法 |
|
蒸餾水機(jī) |
脫除水中陰、陽離子和細(xì)菌內(nèi)毒素等。 |
離子交換法 |
|
超過濾裝置 |
脫除水細(xì)菌、內(nèi)毒素等。 |
通用 |
|
紫外殺菌器 |
在線殺滅水中微生物。 |
通用 |
|
臭氧發(fā)生器 |
定期殺滅供水系統(tǒng)中滋生的微生物。 |
通用 |
|
純蒸汽發(fā)生器 |
定期殺滅制備、供水系統(tǒng)中滋生的微生物。 |
通用 |
|
CIP消毒裝置 |
定期殺滅制備、供水系統(tǒng)中滋生的微生物。 |
通用 |
|
工藝用水儲罐 |
緩沖用戶工藝用水水量波動。 |
通用 |
|
純水增壓泵 |
為工藝用水設(shè)備提供必要的壓力。 |
通用 |
|
換熱裝置 |
工藝用水的升溫或降溫。 |
通用 |
參考和引用的法規(guī)文件和標(biāo)準(zhǔn)
1、國家食品藥品監(jiān)督管理局，《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，2009年
2、國家食品藥品監(jiān)督管理局，《一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸器具）生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》， 2001年
3、國家食品藥品監(jiān)督管理局，《一次性使用麻醉穿刺包生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》，2003年
4、國家食品藥品監(jiān)督管理局，《外科植入物生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》，2003年
5、國家食品藥品監(jiān)督管理局，《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》（試行），2007年
6、《中華人民共和國藥典》，2005年、2010年
7、《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000），2000年
8、《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB 5749-2006），2006年
9、《分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法》（GB/T 6682-2008），2008年